Un produit chimique qui pourrait potentiellement être utilisé dans des gouttes oculaires pour inverser la cataracte, la première cause de cécité, a été identifié par une équipe de scientifiques de l'UC San Francisco, l'Université du Michigan et de l'Université de Washington à St. Louis.

Le nouveau composé identifié est le premier qui est tout à fait solubles potentiellement former la base pour un médicament pratique pour la cataracte collyre.



Identifié comme une «maladie de la priorité des yeux" par la santé mondiale cataracts- se produit lorsque la lentille des yeux perdent leur transparence affecte plus de 20 millions de personnes dans le monde. Bien que les cataractes peuvent être enlevés avec succès par chirurgie, cette approche est coûteuse, et la plupart des individus aveuglés par cataractes graves dans les pays en développement dans le va non traitée.

La cataracte est principalement une maladie du vieillissement. Comme nous le voyons dans des conditions neurodégénératives telles que la maladie d'Alzheimer et la maladie de Parkinson, une caractéristique de l'état est le mauvais repliement et l'agrégation de protéines ainsi que cruciale.

Cristallines

Dans le cas de la cataracte, les protéines concernées sont connus comme cristallines.

Cristallines sont la principale composante des cellules des fibres, qui forment les lentilles des yeux », et les propriétés uniques de ces cellules les rend particulièrement sensibles aux dégâts, a déclaré Jason Gestwicki, PhD, professeur agrégé de chimie pharmaceutique à l'UCSF et co-auteur principale d'un document sur la nouvelle recherche, dont la plupart a été effectuée dans le laboratoire de Gestwicki dans le Life Sciences Institute UM.

"Peu de temps après votre naissance, toutes les cellules de la fibre dans les yeux perdent la capacité de faire de nouvelles protéines, ou de se défaire de vieilles protéines", a déclaré Gestwicki. "Donc les cristallines vous avez dans votre œil comme un adulte sont les mêmes que ceux que vous êtes né avec."

Alors que nos lentilles fonctionnent bien, cela, récipient fini permanent du cristallines doit conserver à la fois la transparence des cellules des fibres et leur flexibilité, que vos muscles oculaires 'constamment étirer et de détendre l'objectif de permettre de vous concentrer sur des objets à des distances différent.

Les cristallines accomplir ces tâches à l'aide de protéines appelées à juste titre connu comme compagnons, agissant "un peu comme antigel," Gestwicki dit, "cristallines solubles maintenir un équilibre délicat qui dure depuis des décennies et des décennies. "

Cet état de choses est «délicat», parce que la maladie des configurations, l'agrégat-ensemble de cristallines sont beaucoup plus stable que bien plié, formes et d'accompagnement cellules des fibres saines doit continuellement résister à la forte tendance à agglutiner cristallines.

Un processus similaire est à la base d'autres troubles liés au vieillissement, tels que la maladie d'Alzheimer, mais dans chacune de ces maladies de la protéine spécifique qui touffes ensemble et le placer dans le corps qui se produit agrégation est différent. Dans tous les cas, ces protéines sont appelés amyloïde-regroupés.

Plus difficile à dissoudre

Dans la nouvelle étude, dirigée par Leah N. Makley, PhD, et Kathryn McMenimen, PhD, l'équipe scientifique a exploité une différence cruciale entre cristallines bien pliées et leurs formes d'amyloïde: en bref, les amyloïdes sont plus difficiles à dissoudre.

L'équipe de recherche a utilisé une méthode appelée à haut débit balayage différentiel fluorimétrie, ou HT-DSF, où les protéines émettent de la lumière quand ils atteignent leur point de fusion. Au centre de l'Institut des sciences de la vie UM pour la génomique chimique, l'équipe a utilisé HT-DSF à appliquer de la chaleur à l'amyloïde appliquant des milliers de composés chimiques.

Depuis le point de fusion est supérieur à celui des cristallines amyloïdes normales, l'équipe spécialisée dans la recherche de produits chimiques qui qui abaisse le point de fusion de la substance amyloïde cristalline à la normale, fourchette saine.

Le groupe a commencé avec 2450 composés, enfin réduction à zéro dans le 12 qui sont membres d'une classe chimique connu sous le nom de stérols. L'un d'eux, appelé lanostérol, a été montré pour inverser la cataracte en Juin ici à 2015 article dans Nature, mais parce lanostérol est solubilité limitée du groupe qui a publié l'étude avait pour injecter le mélange dans l'œil pour être en mesure d'exercer ses effets.

Utilisation lanostérol et d'autres stérols comme un indice, Gestwicki et son équipe assemblés et testés 32 stérols supplémentaires, et finalement réglés en un seul, qu'ils appellent "composé 29", comme le candidat le plus probable serait suffisamment soluble pour une utilisation dans la cataracte - dissolution collyre.

Significativement stabilisée

En laboratoire teste la plaque, l'équipe a confirmé que les composés 29 cristallines considérablement stabilisés et les empêchait de former amyloïde. Ils ont également constaté que l'amyloïde dissous le composé 29 qui avaient déjà formé.

Grâce à ces expériences, il a dit Gestwicki,

"Nous commençons à comprendre le mécanisme. Nous savons où nous avons fait 29 ligue, et nous commençons à savoir exactement ce qu'il fait."

La prochaine équipe a testé le composé 29 dans une formulation de collyre chez les souris porteuses de mutations qui les rendent sujettes à des cataractes.

Dans les expériences menées avec Usha P. Andley, PhD, professeur d'ophtalmologie et des sciences visuelles à WUSTL School of Medicine, ils ont constaté que les gouttes partiellement restauré la transparence de la lentille de la souris avec la cataracte, telle que mesurée par un test de la lampe à fente type utilisé par les ophtalmologues pour mesurer cataractes chez les humains.

Des résultats similaires ont été observés lorsque le composé 29 gouttes pour les yeux ont été appliquées dans les souris qui ont développé des cataractes naturellement liées à l'âge, et même lorsque le composé a été appliqué au tissu cristallin humain affecté par la cataracte qui avaient été enlevés pendant la chirurgie.

Gestwicki avertit que des mesures fente transparence du cristallin de la lampe utilisée dans la recherche ne sont pas une mesure directe de l'acuité visuelle, et que seuls les essais cliniques chez les humains peuvent déterminer la valeur de composé 29 comme un traitement de la cataracte.

Il a autorisé le composé de messagerie unifiée, cependant, et Makley, un ancien étudiant diplômé et stagiaire postdoctoral dans le laboratoire Gestwicki, est le fondateur et directeur scientifique de ViewPoint Therapeutics, une entreprise qui se développe activement composé 29 à usage humain.

En plus de compliquer le potentiel de 29 pour le traitement de la cataracte, les connaissances acquises par la recherche pourrait avoir des applications plus larges, a déclaré Gestwicki, un membre de l'Institut de l'UCSF pour les maladies neurodégénératives dont l'intérêt principal est la recherche démence et des troubles liée.

"Si vous regardez une micrographie électronique des agrégats de protéines qui provoquent des cataractes, il serait difficile de les distinguer de ceux qui causent la maladie d'Alzheimer, la maladie de Parkinson ou la maladie de Huntington», a déclaré Gestwicki. "En étudiant la cataracte, nous avons pu comparer nos technologies et de montrer la preuve de concept que cette technologie pourrait être utilisée dans les maladies du système nerveux, de nous conduire tout le chemin depuis la première idée d'un médicament peut être testé dans des essais cliniques ».

Leah N. Makley, Kathryn A. McMenimen, Brian T. Devree, Joshua W. Goldman, Brittney N. McGlasson, Ponni Rajagopal, Bryan M. Dunyak, Thomas J. McQuade, Andrea D. Thompson, Roger Sunahara, Rachel E. Klevit Usha P. Andley, et Jason E. Gestwicki
Chaperon pharmacologique a-cristallin restaure partiellement la transparence dans les modèles de la cataracte
SCIENCE 6 Novembre, 2015: 350, 674-677.