Les patients atteints de glioblastome, un type de tumeur maligne du cerveau, survivent généralement moins de 15 mois après le diagnostic. Parce qu'il n'y a pas de traitements efficaces pour cette maladie mortelle, Université de Californie, San Diego chercheurs a mis au point une nouvelle stratégie pour le calcul de la recherche de molécules qui pourraient être développés dans la drogue glioblastome.

Dans les modèles murins de glioblastome humain, une molécule a constaté que la taille moyenne a diminué de moitié par tumeur.



La molécule récemment découvert travaille contre le glioblastome en coinçant temporaire dans l'interface entre deux protéines dont la liaison est essentielle pour la survie et la croissance de la tumeur. Cette étude est la première à démontrer l'inhibition efficace de ce type de protéine, appelée facteur de transcription.

Déclaré le premier auteur Igor Tsigelny, PhD, chercheur à l'UC San Diego Moores Cancer Center, ainsi que le Centre de San Diego Supercomputer et Département de neurosciences à l'UC San Diego:

"La plupart des médicaments ciblent des protéines poches intérieures stables, alors quand nous avons commencé, les gens pensaient qu'il serait impossible pour inhiber l'interface de la transition entre deux facteurs de transcription.

Mais nous avons fait face à ce défi et créé une nouvelle stratégie pour la conception de médicaments ce que nous attendons de nombreux autres chercheurs commencent immédiatement mise en œuvre pour le développement de médicaments qui ciblent les protéines comme, pour le traitement d'une variété de maladies ".

Facteur de transcription OLIG2

Les facteurs de transcription de contrôle qui les gènes sont activés "on" ou "off" à un moment donné. Pour la plupart des gens, des facteurs de transcription de l'œuvre sans arrêt dans un très orchestrées. Dans le glioblastome, un facteur de transcription appelé ratés croissance cellulaire continue de OLIG2 et les gènes de survie "sur" quand ils ne devraient pas être, ce qui conduit à une tumeur à croissance rapide.

Pour travailler, les facteurs de transcription doivent jumeler, avec deux lien entre eux et à l'ADN dans le même temps. Si une de ces associations sont interrompus, le facteur de transcription est inhibée.

Dans cette étude, Tsigelny et l'équipe visent à perturber le compagnon de OLIG2 système comme un traitement potentiel pour le glioblastome.

Basé sur la structure connue de facteurs de transcription connexes, co-auteur de l'étude Valentina Kouznetsova, PhD, responsable scientifique du projet associé à l'UC San Diego, il a élaboré une stratégie pour le calcul de la base de données de structures moléculaires regard 3D pour les petites molécules qui pourraient impliquer le point chaud OLIG2 entre deux facteurs de transcription.

L'équipe a utilisé le programme moléculaire environnement d'exploitation produit par Computing Group chimique à Montréal, Canada, et les postes de travail de haute performance au Centre de San Diego Supercomputer à rechercher.

Tuer les tumeurs de glioblastome

Avec cette approche, les chercheurs ont identifié certaines molécules qui sera probablement le bon OLIG2 d'interaction. Ils ont ensuite testé les molécules pour leur capacité à tuer les tumeurs de glioblastome en laboratoire Moores Cancer Center, auteur principal de l'étude, Santosh Kesari, MD, PhD.

Le plus efficace de ces molécules pour candidat médicament, appelé SKOG102, à livrer des tumeurs de glioblastome humain cultivés dans des modèles de souris par une moyenne de 50 pour cent.

"Bien que les résultats sont prometteurs initiale pré-clinique," Kesari averti, "il faudra plusieurs années avant qu'une thérapie de glioblastome potentiel peut être testé chez l'homme. SKOG102 doit d'abord subir pharmacodynamique détaillée biophysique des études mécanistes et afin de mieux comprendre son efficacité et la toxicité possible ".

SKOG102 a été autorisé à Curtana Pharmaceuticals, qui développe l'inhibiteur pour des applications cliniques.

Tsigelny, I., Mukthavaram, R., Kouznetsova, V., Chao, Y., Babic, I., Nurmemmedov, E., Pastorino, S. Jiang, P., Calligaris, D., Agar, N., Scadeng, M., Pingle, S., Wrasidlo, W., Makale, M., & Kesari, S.
Pharmacophore multiple spatialement corrélée à définir inhibiteurs à petites molécules de glioblastome dans OLIG2
Oncotarget, 5

Illustration: IRM rendu des tumeurs du cerveau chez la souris. Les tumeurs traitées avec SKOG102 a été réduit de moitié environ par rapport aux tumeurs traitées par le contrôle. Crédit: UC San Diego Santé