Prix ​​Nobel de chimie de cette année a été donnée à trois scientifiques qui ont chacun mis l'accent sur une pièce du puzzle de la réparation de l'ADN. Maintenant une nouvelle étude rapporte la découverte d'une nouvelle classe de réparation de l'ADN enzyme.

Lorsque la structure de l'ADN a été découverte, les scientifiques ont compris qu'il était extrêmement chimiquement stable, ce qui a permis d'agir comme un modèle pour passer les caractéristiques de base des parents avec leurs enfants.



Bien que ce point de vue a été répandue parmi le public, puisque les biologistes ont découvert que la double hélice est en fait une molécule très réactive qui est constamment endommagé et que les cellules doit faire des efforts inlassables pour réparer pour protéger l'information génétique qui contient.

Dit Brandt Eichman, professeur agrégé de sciences biologiques et de la biochimie à l'Université Vanderbilt, qui a dirigé l'équipe de recherche qui a fait la découverte:

"C 'est une épée à double tranchant. Si l'ADN était trop réactif, alors il ne serait pas en mesure de stocker l'information génétique. Mais, si elle était trop stable, alors il permettrait organismes d'évoluer."

L'ADN double brin a une structure d'enroulement avec les bords extérieurs à base de molécules de sucre et de phosphate reliés par des escaliers se composent de quatre paires de bases nucléotidiques qui servent de base des lettres du code génétique.

Lésion de l'ADN Evénements

Il existe deux sources fondamentales de la dégradation de l'ADN ou de blessure: sources environnementales, y compris la lumière ultraviolette, les produits chimiques toxiques et des rayonnements ionisants et des sources internes, y compris un certain nombre de ses métabolites de la cellule, les espèces réactives de l'oxygène et même l'eau.

"Plus de 10.000 lésion de l'ADN événements se produisent chaque jour dans chaque cellule du corps humain, qui doit être réparé pour l'ADN fonctionne correctement», a déclaré le premier auteur Elwood Mullins, un associé de recherche postdoctoral dans le laboratoire Eichman.

Réparation de l'ADN est une enzyme ADN glycosylase récemment découvert, une famille d'enzymes découverts par Tomas Lindahl, qui a reçu le prix Nobel de cette année pour la reconnaissance du fait que ces enzymes retirés des bases de l'ADN endommagé par un processus appelé la réparation de base excision. Ce fut la première d'environ 10 différentes voies de réparation d'ADN que les biologistes ont identifié à ce jour.

Dans la réparation de base excision, une molécule spécifique à l'ADN glycosylase se lie à l'emplacement de la lésion et de pliage de la double hélice de sorte qu'il provoque la base endommagée pour faire basculer de l'intérieur vers l'extérieur de l'hélice.

L'enzyme est juste autour de la base averti et le maintient dans une position qui expose sa connexion à la dorsale de sucre de l'ADN, ce qui permet à l'enzyme de se désengager. Après que la base endommagée est retirée, protéines de réparation de l'ADN supplémentaires se déplacer dans la remplacer par une base non contaminée.

Non Base Flipping nécessaire

Eichman et ses collègues ont constaté qu'un glycosylase appelé AlkD trouve dans Bacillus cereus - une bactérie responsable d'un type d'intoxication alimentaire appelé «syndrome riz frit" du sol - fonctionne d'une manière complètement différente. Il ne nécessite pas de base de retournement de reconnaître les dommages de l'ADN ou de réparation.

Il ya sept ans, le groupe a découvert que Eichman AlkD avait une structure différente de l'un des autres glycosylase. Les chercheurs ont déterminé que l'enzyme est capable de localiser l'ADN endommagé qui a une charge électrique positive.

Ceci est la signature d'alkylation, la fixation des chaînes d'atomes de carbone et de l'hydrogène de longueur variable, dans des positions spécifiques sur la base corrompu.

Chargés positivement bases alkylées sont parmi les formes les plus abondantes et négatifs de dommages à l'ADN. Cependant, ils sont très instables, ce qui est très difficile à étudier.

Vue d'en haut et le côté qui montre la différence dans la façon dont une réparation normale de l'ADN glycosylase enzyme et la nouvelle enzyme reconnaissent un ADN endommagé de base. L'enzyme plier AAG l'ADN de telle manière que les forces de la base endommagée à tourner à partir de sa position normale à l'intérieur de la double hélice à une position extérieure dans laquelle l'enzyme se lie à elle et le supprime. Au contraire, l'enzyme AlkD détecte des caractéristiques chimiques de la base à travers le squelette de l'ADN endommagé, sans contact physique avec le fond lui-même endommagé. Les enzymes sont affichés en gris, l'épine dorsale de l'ADN est orange, paires d'ADN de base normales sont de couleur jaune, la base endommagée est pourpre et sa paire de base est vert. Crédit: Brandt Eichman / Vanderbilt

Maintenant, les chercheurs ont capturé des instantanés de AlkD cristallographique dans l'acte d'enlever dommages alkylation et ont montré que l'enzyme ne pas utiliser retournement base. Au lieu de cela, ils ont établi que AlkD former une série d'interactions avec le squelette de l'ADN et autour de la lésion tandis que la lésion est encore empilé dans la double hélice.

Bon nombre de ces interactions sont fournies par les trois acides aminés dans l'enzyme qui catalyse l'excision de la base endommagée.

Selon les chercheurs, le mécanisme AlkD a des propriétés remarquables:

  • E 'en mesure de reconnaître les bases endommagées indirectement. AlkD identifie lésions interagir avec le squelette d'ADN sans contact avec la base endommagée lui-même.
  • Il peut réparer de nombreux types de blessures à condition qu'ils soient chargés positivement. Au contraire, le mécanisme de base utilisé par d'autres glycosylase-retournement basée sur une poche relativement serré liaison de l'enzyme, de sorte que chaque glycosylase est conçu pour fonctionner avec un nombre limité de lésions. AlkD n'a pas le même type de poche pour ne se limite pas de la même manière. Au lieu de cela, le mécanisme catalytique qui utilise AlkD se limite à enlever les lésions chargés positivement.
  • Il peut enlever des lésions beaucoup plus volumineux que les autres glycosylase. Base de la réparation par excision est généralement limitée à relativement petites lésions. Un itinéraire différent, appelé réparation par excision de nucléotides, gère plus grandes lésions telles que celles causées par les dommages causés par les rayons UV. Cependant, l'équipe a constaté que Eichman AlkD pourrait enlever les lésions extrêmement volumineux, tels que ceux causés par yatakemycin antibiotique, qui est au-delà de la capacité d'autres glycosylase.

"Notre découverte montre que nous avons encore beaucoup à apprendre à propos de réparation de l'ADN, et qu'il peut y avoir voies de réparation alternatives encore à découvrir. Cela montre certainement qu'un plus large éventail de lésions de l'ADN peut être enlevé de sorte qu'il n'y nous pensons qu'il était possible ", a déclaré Eichman.

"Les bactéries utiliser à leur avantage pour se protéger contre des agents antibactériens qui produisent. Les humains peuvent aussi avoir des enzymes de réparation d'ADN, qui fonctionnent de manière similaire à supprimer des types complexes de dommages à l'ADN. Cela pourrait avoir une pertinence clinique parce ces enzymes, le cas échéant, peut être la réduction de l'efficacité des médicaments pour tuer les cellules cancéreuses en arrêtant leur capacité à se répliquer ".

Elwood A. Mullins, Shi Rongxin, Zachary D. Parsons, Philip K. Yuen, Sheila S. David, Yasuhiro Igarashi et Brandt F. Eichman
ADN glycosylase AlkD utilise un mécanisme de non-base-retournement pour enlever les lésions volumineuses
Nature